In einer fernen Zukunft haben die Menschen die Erde verlassen, da diese durch Umweltverschmutzung unbewohnbar wurde. Ein Heer von Müllrobotern des Typs WALL-E wurde zurückgelassen, um aufzuräumen. Im Jahre 2815, nach 700 Jahren des Müllsammelns und der Müllverarbeitung ist der Protagonist WALL-E der einzig Übriggebliebene. Der Roboter hat über die Jahrhunderte eine Evolution durchlaufen und ein eigenes Bewusstsein entwickelt; dies geht so weit, dass er Ersatzteile für sich selbst sucht. Somit ist er das einzige hochentwickelte Lebewesen auf der Erde. Sein einziger Freund ist eine Kakerlake. Von einer Kopie des Filmes Hello, Dolly! lernt er, dass es die Bestimmung aller hochentwickelten Lebewesen ist, sich zu verlieben.
Als eines Tages ein Raumschiff auf der Erde landet, lernt er den Roboter EVE (Extraterrestrial Vegetation Evaluator) kennen und verliebt sich in sie. EVE zeigt zunächst kein Interesse an WALL-E. Sie hat den Auftrag, auf der Erde nach organischem Leben zu suchen. Das findet sie auch in Form einer kleinen Pflanze, die sich in der Obhut von WALL-E befindet. Nachdem sie die Pflanze gefunden hat, deaktiviert sie sich und wird kurz darauf von einem Raumtransporter abgeholt. WALL-E folgt ihr und gelangt so mit ihr zu dem riesigen Raumschiff Axiom, dessen menschliche Passagiere sich nach 700 Jahren Automatisierung und geringer Gravitation zu fettleibigen, degenerierten Lebewesen entwickelt haben.
Als der Kapitän des Raumschiffes von EVE die Pflanze in Empfang nehmen will, stellt sich heraus, dass diese mittlerweile verschwunden ist. Der Schiffscomputer der Axiom, Otto (im englischen Original AUTO), schickt daraufhin EVE zur Reparatur. WALL-E glaubt, EVE werde deaktiviert und unternimmt einen Rettungsversuch, der aber in einer Meuterei endet.
